Traitements Long Acting – Arrêt de développement de MK8507 et Islatravir à l’examen

Alors que les avancées de la médecine ont permis d’obtenir des traitements antirétroviraux (ARV) efficaces en 1, parfois 2 prises quotidiennes, la recherche développe de nouvelles formulations d’ARV Long Acting. Administrés sous forme orale ou injectable, voire d’implants, ces médicaments dit « à longue durée d’action » permettraient un contrôle de la charge virale en une administration toutes les semaines, ou tous les mois, où même tous les 6 mois. Ces recherches concernent aussi bien le traitement que la prophylaxie (prévention) de l’infection par le VIH. Le premier né de cette nouvelle génération d’antirétroviraux sera disponible en France avant la fin de l’année : le VOCABRIA® (cabotégravir) en injection intramusculaire tous les 2 mois en combinaison avec le REKAMBYS® (rilpivirine)[1].

Le laboratoire Merck (MSD en France), qui commercialise déjà plusieurs traitements ARV, détient deux molécules qui ont montré des aptitudes prometteuses lors des phases précoces de développement :

• Le MK8507, un inhibiteur non-nucléosidique (INNTI) développé en prise orale hebdomadaire
• L’islatravir (MK8591), premier représentant d’une nouvelle classe, les INTTI (inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase inverse), développé sous plusieurs galéniques et posologies (forme orale, implant, en prise hebdomadaire et mensuelle)

Le 18 novembre dernier, Merck annonçait dans un communiqué de presse l’arrêt du développement du MK8507. Cette décision intervient après le constat d’une lymphopénie (taux anormalement bas des lymphocytes, cellules jouant un rôle immunitaire important) dans un essai clinique de phase 2 associant l’islatravir au MK8507 en 1 dose hebdomadaire. La baisse de lymphocytes était proportionnelle au dosage de MK8507 donné dans chacun des 3 bras de cet essai.

Le laboratoire assure être en cours d’investigation pour mieux comprendre les raisons qui ont menée à l’abandon de cette recherche. En France, 8 centres sont concernés par cet essai clinique. Les participant.e.s ont été informé.e.s et seront suivi.e.s pendant au minimum 6 mois. L’aveugle ayant été levé, leur médecin sait désormais quel traitement à quelle posologie leur a été administré.

Cette alerte a conduit Merck à examiner les données disponibles dans les essais d’islatravir et reprises dans le communiqué de presse :

• Dans le programme IMPOWER, soit 2 essais proposant l’islatravir en une dose orale mensuelle en usage prophylactique (PrEP) en 60g et 120mg, on observe une baisse du total des lymphocytes, proportionnelle au dosage, chez les participants (séronégatifs). Le communiqué précise que cette baisse n’atteindrait pas les niveaux d’alerte de l’essai[2]
• Dans le programme ILLUMINATE, études de switch associant islatravir et doravirine, on observe également une baisse de l’immunité à travers une légère baisse de CD4.

Après avoir annoncé que le développement d’islatravir suivait son cours, Merck publie un nouveau communiqué de presse le 6 décembre informant d’une pause des inclusions dans le programme IMPOWER sur décision du comité indépendant de surveillance du programme[3]. Ce même comité recommande également de nouvelles modalités de suivi pour les participant.e.s déjà inclu.e.s, notamment en augmentant la fréquence des analyses du nombre de lymphocytes, et des CD4 en particulier.

En contact avec notre collectif, le laboratoire nous a confirmé qu’en France, le recrutement dans l’unique centre investigateur d’IMPOWER (PrEP) avait été mis en pause avant même d’avoir réellement commencé. En ce qui concerne les participant.e.s des essais du programme ILLUMINATE (switch), leur suivi continue.

Pour compléter ces informations, les inclusions dans l’étude de phase II islatravir/lenacapavir en prise orale hebdomadaire ont été également mises en pause. Cette étude n’est conduite qu’aux Etats-Unis. Par contre les patient.e.s déjà inclus.e.s poursuivent le traitement avec une surveillance rapprochée. Ce développement commun entre 2 molécules prometteuses, l’islatravir de Merck et le lenacapavir de Gilead avait fait l’objet d’une annonce médiatisée après la CROI en mars 2021. Le lenacapavir montrerait une durée d’action suffisamment longue pour permettre une administration en injection sous-cutanée une seule fois tous les 6 mois.

Après des résultats prometteurs lors des phases de développement précoce, l’islatravir a nourri l’espoirs de nouvelles opportunités en traitement comme en prévention. Le collectif TRT-5 CHV reste mobilisé pour suivre de futures annonces et maintient un contact étroit avec le laboratoire Merck pour obtenir des précisions sur les investigations en cours.

[1] Commercialisé par ViiV Healthcare

[2] « … In this population of HIV-1 uninfected participants, the mean decreases were in the normal range. »

[3] Le eDMC en anglais, essay Data Monitoring Committee, équivalent du DSMB, Data Surveillance Monitoring Committee, est un groupe indépendant d’experts chargé de surveiller les données d’un essai clinique concernant la sécurité des patients et l’efficacité du traitement.