Evaluation du medicament

L’AVIS DU TRT-5 SUR BIKTARVY®

La Haute Autorité de Santé permet aux associations de contribuer à l’évaluation des médicaments. A cette occasion, le TRT-5 a participé à l’évaluation du remboursement de Biktarvy ®. Dans cet article retrouverez l’analyse et l’avis du TRT-5.

Vivre avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), c’est encore aujourd’hui devoir vivre avec une incertitude de santé plus ou moins importante et des contraintes évolutives liées à l’état de santé, aux traitements, ainsi qu’aux conséquences multiples dans les différents aspects de la vie (vie sociale, vie scolaire ou professionnelle, vie affective et sexuelle). Les conséquences de l’infection par le VIH apparaissent toutefois très différentes selon les personnes, le moment et selon les conditions dans lesquelles la découverte de cette infection est intervenue. Cet impact peut varier de manière importante en fonction :

  • De facteurs personnels : âge de survenue, phase du parcours biographique ; consommations (tabac, alcool, autres), alimentation, observance
  • de la survenue de comorbidités,
  • de l’environnement (en particulier le contexte social) et du contexte relationnel, familial et affectif ;
  • de la phase évolutive de l’infection, c’est-à-dire du stade de l’infection lors de la découverte de la séropositivité, qui peut aller de la phase de primo-infection au stade sida ; de la période dans le développement historique de l’épidémie et de la mise en place des traitements, en particulier de la date de la découverte par rapport à la césure que représente l’arrivée des multithérapies, ainsi que celle de médicaments moins contraignants.

Ces manifestations de l’évolution de l’état de santé sont très variables et peuvent affecter ponctuellement ou durablement la qualité de vie :

  • Générales (fièvre, sueurs, perte de poids, asthénie, fatigabilité à l’effort, anorexie...) ;
  • Allergiques et d’hypersensibilité ;
  • Sanguines (thrombopénie , leucopénie , anémie...) ;
  • Respiratoires (toux, dyspnée ...) ;
  • Neurologiques (céphalées , troubles de l’équilibre ou de la coordination, paresthésies , douleurs neuropathiques , crises épileptiques , déficit moteur ou sensitif...) ;
  • Psychiques et cognitives (troubles de la personnalité, confusion, désorientation, troubles mnésiques, difficultés d’attention et de concentration, lenteur d’idéation, dépression, troubles de la libido...) ;
  • Digestives (troubles sphinctériens, diarrhées, nausées, vomissements...) ;
  • Rhumatologiques (myalgies, arthralgies...) ;
  • Cutanées ou muqueuses (éruption cutanée, ulcérations buccales ou génitales, lipodystrophie de type lipoatrophie – entraînant un aspect émacié – ou lipohypertrophie – avec par exemple augmentation de la masse graisseuse du ventre ou de la nuque...) ;
  • Sensorielles (troubles visuels...) …

Comme indiqué supra, l’état inflammatoire chronique présent chez les personnes vivant avec le VIH est à l’origine d’une augmentation de la comorbidité. Cet état peut être à l’origine de multiples pathologies associées qui sont retrouvées dans cette population avec une fréquence plus importante, voire une survenue plus précoce, que dans la population générale, du fait :

  • de la possibilité de développement de l’infection sur un terrain déjà pathologique ou prédisposé à une ou des pathologies,
  • des conduites addictives parfois associées,
  • d’un risque important de développement de différentes maladies aussi bien sur le plan physique (notamment, et de manière non exhaustive, une pathologie cardiovasculaire, une atteinte rénale chronique, une atteinte osseuse avec ostéoporose, un diabète, une maladie respiratoire chronique, une affection cancéreuse...) que des fonctions supérieures (dépression, anxiété, troubles cognitifs...).

Les personnes vivant avec le VIH présentent couramment des co-infections , plus particulièrement avec les hépatites B et C ou la tuberculose, mais c’est également le cas avec d’autres IST (syphilis, papillomavirus, gonococcie...). Cela est lié aux modes de transmission proches et aux dynamiques de transmission (incidence et prévalence) au sein des populations clés de l’épidémie de VIH. Ces co-infections avec les virus des hépatites, 30% des PVVIH, nécessitent le recours aux AAD, peuvent être source d’effets secondaires, en plus du traitement ARV, qui impactent sur la qualité de vie.

Aux manifestations cliniques de la pathologie elle-même affectant la qualité de vie s’ajoutent les effets secondaires des prises en charges thérapeutiques. Ainsi une personne débutant un traitement ARV peut avoir ; des diarrhées, des nausées, des maux de tête, de la fatigue ou un sommeil perturbé, etc.

Toutefois notons qu’avec l’évolution des trithérapies ces effets indésirables ont été diminué (de fréquence de survenue et d’intensité) voire sont absentes chez certaines PVVIH. Dans la majorité des cas, ces effets secondaires disparaissent après quelques semaines et des médicaments peuvent être prescrits pour limiter ces effets secondaires. Pourtant les débuts du traitement ARV est important, et son impact sur la qualité de vie essentiel, il est nécessaire que le traitement capte l’adhérence de la personne. Chez certaines personnes, des effets secondaires peuvent se prolonger, on a alors recours à l’éventail thérapeutiques qui permet des switchs vers d’autres stratégies mieux tolérées.

Aux côtés des effets indésirables à court terme qui ont diminué, subsistent des effets des traitements à long terme. La toxicité des traitements a été mis en évidence dès les premières trithérapies qui provoquaient de sévères effets (modifications corporelles, maladies cardiovasculaires). Aujourd’hui elles consistent principalement en des toxicités :

  • Rénales
  • Osseuses
  • Provoquant des troubles neurocognitifs, des dépressions
  • Perturbant les paramètres lipidiques.

Même si la gamme d’ARV permet d’évincer des trithérapies en première intention, jugées toxiques, se pose le problème des personnes ayant peu d’alternatives thérapeutiques, celles ayant développées de multiples résistances, les insuffisants rénaux, les personnes co-infectées, etc. En 2017, la cohorte FHDH suivant les PVVIH français démontre l’utilisation d’anciennes lignes de traitements.

Ces toxicités à long terme sont très peu documentées dans les essais de l’industrie, il s’agit d’un écueil pour l’évaluation. En effet, les essais de phase IV ne sont pratiquement jamais menés et les observations en vie réelle peinent à être colligées lorsqu’elles ne servent pas la stratégie de développement de molécules.
Selon le TRT-5, c’est cette connaissance fine des toxicités à long terme qui permettent de juger de l’intérêt et du réel apport d’une thérapeutique évaluée. Pour une pathologie devenue chronique, avec jusqu’à présent des stratégies de prises quotidienne, il est nécessaire d’objectiver ces toxicités et de les mettre aux premiers plans de l’évaluation des nouvelles thérapeutiques.

Aujourd’hui vivre avec le VIH, c’est rencontrer les troubles de santé relatifs au virus, aux effets des traitements, à court et à long terme, et c’est aussi connaître des difficultés dues à la persistance des discriminations. En effet, il subsiste ce paradoxe fort entre l’évolution rapide des traitements, et les changements qui en découlent dans la vie des personnes, et la lenteur du changement de regard de la société sur cette pathologie. De ce fait, qualifier exhaustivement les impacts sur la sphère sociale/relationnelle serait ambitieux tant ils sont multi factoriels. De manière générale, les associations du TRT-5 témoignent de ces difficultés et déplorent que les discriminations à l’encontre des PVVIH tendent à persister.

Ces discriminations sociales impactent différentes sphères et modifie les parcours de vie des PVVIH (rencontres, travail, etc.), de nombreuses études tendent à le démontrer . Parfois de peur de se confronter à ces discriminations c’est la personne elle-même qui s’exclue des situations potentiellement discriminantes (relations intimes, vie professionnelle, etc.).

Parfois lorsqu’elles sont proférées par le personnel médical, les discriminations ont des impacts directs sur l’accès aux soins. En témoignent les résultats de l’enquête de l’association AIDES sur les discriminations des dentistes auprès des patients PVVIH, qui fait état de stigmatisations intolérables par un corps médical.

Du fait de la forte stigmatisation, les PVVIH privilégient souvent la discrétion dans la prise de leur traitement. Ces notions sont particulièrement importantes chez certaines populations notamment les personnes en parcours de migrations, qui vont privilégier des molécules combinées pour réduire le nombre de boites, etc. De ce fait, la réduction de la visibilité et l’enjeu de la discrétion spécifiquement dans la prise du traitement sont des notions nécessaires à juger lors de l’évaluation. D’autant que cette question va être prégnante lorsque des molécules à longue durée d’action seront évaluées.

Les aspects d’une maladie chronique jouent sur la qualité de vie. Prendre un traitement quotidien nécessite de privilégier la commodité de prise (les combinaisons qui réduisent le nombre de comprimés à avaler, les long acting à venir, etc.) L’enjeu de faciliter l’observance est important notamment chez les jeunes patients qui font parfois preuve de défiance vis-à-vis du traitement à l’âge de l’adolescence .

Nos revendications thérapeutiques

Face à l’importance des lignes de traitements disponibles, nous ne nous lancerons pas dans un exercice de description exhaustif mais nous pourrons nous arrêter sur certains critères de ces thérapeutiques. Jusqu’alors le traitement qui prévaut est la prise orale et quotidienne de trois molécules. Nous attendons de ce traitement quotidien qu’il respecte un certain nombre de critères énoncés ci-dessous :

Efficacité et contrôle de la Charge virale : Avec les années, nous nous sommes dotés de thérapeutiques très efficaces dans le contrôle de la réplication virale et le rétablissement du système immunitaire. Plusieurs classes existent ; les inhibiteurs non nucléotidiques, les inhibiteurs de la protéase, etc. Aujourd’hui toutes les lignes thérapeutiques permettent, sauf échappement, de contrôler efficacement et durablement la charge virale et d’éviter le passage en stade sida des patients par un rétablissement progressif de l’immunité.
Avec une efficacité sur le virus performante, d’autres paramètres entrent en lignes de compte.

Amélioration de la tolérance et absence d’effets indésirables : Face à l’arsenal thérapeutique dont nous disposons, il est nécessaire qu’il y ait une diminution voire une absence d’effets indésirables à court terme devant être pallié par une autre médication. Nos associations se montrent sensibles tant aux déclarations d’effets indésirables dans les essais des firmes qu’à leurs méthodes de collectes et d’analyses. Des indicateurs de qualité de vie collectés dans les essais pourraient nourrir nos réflexions sur les EI déclarés.

Une moindre toxicité : les premières générations d’ARV, ont eu des effets considérables. La réduction des toxicités est un enjeu fort du développement actuel de nouvelles molécules. Cette réduction de la toxicité doit être démontrée par des études pharmacologiques, des études de phase IV ou des observations en vie réelles

Une commodité de prise permettant d’agir sur les aspects de la qualité de vie : (facilité de prise, diminution du nombre de prises, diminution du nombre de comprimés, réduction de doses, nouvelle formulation/ administration) : Facilité et commodité de prises sont importantes, des comprimés trop gros, durs à avaler, non pelliculés ne facilitent pas les prises et l’observance d’un traitement. L’enjeu de l’optimisation est également important, le passage aux bithérapies ou aux trithérapies pouvant être prises par intermittence est un véritable gain de qualité de vie pour les personnes.

Coût acceptable permettant au système de santé d’assurer une prise en charge équitable : L’évolution du marché du médicament s’oriente vers une concentration des investissements de l’industrie pharmaceutique sur les innovations de niche qui concerne peu de personnes mais dégagent une forte valeur ajoutée pour le laboratoire. L’exemple des nouveaux traitements antiviraux à action directe contre le virus de l’hépatite C ou des nouveaux traitements contre le cancer nous montrent que les prix élevés sont facteurs d’inégalités. Des critères d’accès sont mis en place pour retarder l’accès au traitement. Ainsi même dans le cadre d’une prise en charge intégrale, les prix de ces médicaments créent un mécanisme inégalitaire. Nous défendons aussi une juste rémunération du médicament qui permette la soutenabilité du système de santé.

Des stratégies innovantes notamment à destination de populations en succès virologique : Le vieillissement des PVVIH tout comme celui de la population générale est un sujet d’actualité qu’on ne peut plus ignorer. Les experts préconisent, d’une manière générale, l’individualisation du traitement pour gagner en tolérance et/ou en simplicité d’administration tout en maintenant l’efficacité immuno-virologique. Plus particulièrement, il peut s’agir de corriger ou de prévenir des effets indésirables et/ou des interactions médicamenteuses, notamment à l’occasion de l’introduction d’un nouveau médicament ; améliorer la qualité de vie du patient, par exemple en réduisant le nombre de prises et/ou d’unités de prises. Le passage d’une trithérapie ou d’une quadrithérapie à une bithérapie de maintenance est particulièrement intéressant.

Une stratégie de développement éthique respectant l’accès à la molécule tout au long de son développement : La mise à disposition des molécules dans le cadre d’ATU nominative ou de cohorte est un point essentiel pour favoriser l’accès à des traitements innovants pour des personnes n’ayant pas d’autres options thérapeutiques.

La mise en œuvre de mesures d’accompagnement : Nous demandons que la commercialisation des molécules soient accompagnées des mesures de santé publique fortes. La publication de guide de bonnes pratiques ou de documents d’informations (ex : PrEP), la codification des actes et leur prise en charge au sein de l’ALD 7 (ex : Newfill, actes d’injection), l’actualisation des stratégies de santé publique (ex : nouvelles recommandations vaccinales avec le Gardasil 9,), l’accompagnement via des séances d’éducation thérapeutique du patient nous semble indispensable.

Analyse du médicament évalué : BIKTARVY

Nous n’avons pas de données issues de vie réelle sur des conséquences positives ou négatives de son utilisation. Mais nous pouvons nous appuyer sur l’expérience de Emtricitabine (Emtriva®️) et de Tenofovir Alafenamide, présents dans plusieurs nouvelles trithérapies (Odefsey®, Genvoya®... )

Deux essais de phase 3, multicentriques, en double aveugle, randomisés (GS-US-380-1489, 1490) ont été menés auprès en moyenne de 640 patients infectés par le VIH 1 naïfs de traitements afin de comparer l’efficacité de Biktarvy® avec la trithérapie Triumeq® ou un comparateur Dolutégravir+emtricitabine/ Tenefovir Alafenamide. Les résultats après 48 semaines de traitement ont démontré la non-infériorité de l’association Biktarvy® dans le maintien d’une charge virale indétectable (ARN VIH < 50 copie/ml). Le taux de succès virologique de Biktarvy® était de 92,4% vs 93% pour le premier essai et 89,4% vs 92,9% dans le deuxième.

Deux autres essais de phases 3, multricentriques, randomisés, un en double aveugle et le deuxième ouvert (GS-380-1844, 1878) ont été menés auprès de presque 600 patients infectés par le VIH 1 mais déjà traités et virologiquement contrôlés. Les deux essais étudiaient le switch entre un traitement à base de Triumeq® ou une association non fixe des mêmes molécules le contenant avec le Biktarvy® et le deuxième essai sur un switch entre FTC/TDF + IP boosté ou ABC/3TC + IP boosté avec le Biktarvy®. Les résultats après 48 semaines permettent de valider la non infériorité du Biktarvy® par rapport à Triumeq® ou par rapport à un traitement d’IP boosté et de 2 INTI.

L’étude GS-US-380-1878 a démontré une efficacité de Biktarvy® sur le virus de l’hépatite B tout en maintenant un niveau de réponse antivirale sur le VIH-1 comparable à celle des patients mono-infectés par le VIH-1.
Selon un poster de la CROI 2018, on peut aussi souligner qu’à ce jour, aucun patient, naïf ou prétraité ayant reçu Biktarvy® n’a développé de mutations de résistance.

L’association proposée dans Biktarvy® est intéressante pour les patients car elle permet de proposer un nouvel inhibiteur d’intégrase possédant une haute barrière génétique à la résistance, l’absence de tenofovir DF, une demi-vie plus longue permettant son utilisation en une prise quotidienne sans potentialisateur pharmacocinétique. Nous soulignons cet aspect permettant une épargne de toxicités rénales et osseuses, ainsi que moins d’interactions médicamenteuses. L’association proposée ne nécessite pas non plus la recherche de l’allèle HLA-B5701, pouvant permettre donc une initiation rapide du traitement lors d’un diagnostic de contamination au VIH-1.

Les effets secondaires attendus sont ceux des 3 composants. L’étude GS-US-380-1490 a montré des effets indésirables les plus fréquents comme les céphalées (12,5%), des diarrhées (11,6%) et des nausées (7,8%) chez des patients naïfs de traitement commençant le Biktarvy®. Cependant les différentes études sont en faveur de cette nouvelle association présentant moins d’EI que les autres associations étudiées.

Coté biologique, la tolérance de Biktarvy® est comparable à celle du Triumeq® d’un point de vue rénal, hépatique et osseux. Le TAF contenu dans le Biktarvy® permet de limiter les problèmes rénaux et osseux connu sous TDF. Avec Biktarvy®, l’épargne de toxicité plébiscitée par les PVVIH nous semble non négligeable.

La qualité de vie des patients est effectivement améliorée ou maintenue par cette nouvelle association. Le traitement ARV en "un seul comprimé quotidien semble avoir un impact favorable sur l’observance et l’efficacité chez les personnes en précarité sociale" (Rapport Morlat, juillet 2017). Le TRT-5 pense que cette hypothèse est valable pour bon nombre de PVVIH. L’aspect bénéfique du STR pour la qualité de vie des PVVIH, soucieux de cette prise quotidienne de traitement au long cours est à signaler.

De plus, Biktarvy®️ a obtenu l’autorisation de FDA en février 2018.
L’agence européenne du médicament (EMA) a répondu favorablement à la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du laboratoire Gilead Science pour l’association fixe de bictegravir 510 mg, emtricitabine 200 mg, et ténofovir alafenamide 25 mg (Biktarvy®) dans le VIH-1.

L’avis du TRT-5

Biktarvy® est une nouvelle association fixe qui contient trois molécules, le bictégravir, nouvel inhibiteur de l’intégrase, et deux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide, en dosage fixe en un seul comprimé quotidien. La diminution du nombre de comprimés et l’absence d’amplificateur pharmacologique dans Biktarvy®️ va diminuer les risques d’interactions médicamenteuses. Le TRT-5 estime que Biktarvy®️, à moyen et à long terme, en délivrant la juste dose, va avoir un impact positif sur la vie des PVVIH, et nous espérons fortement que ce médicament soit accessible en France.