Malades en échappement grave et accès précoce aux nouveaux médicaments

Les 25 années écoulées depuis l’apparition du sida ont vu la situation des malades sur le plan thérapeutique évoluer considérablement. Depuis l’absence de traitement des débuts aux multithérapies hautement actives d’aujourd’hui, l’espérance de vie des malades n’a cessé de croître. Cependant, ce constat ne donne qu’une vision très générale de la réalité vécue par les malades atteints par le VIH en 2007, et certaines personnes sont toujours confrontées à des situations d’impasse thérapeutique. Pour ces personnes, un accès précoce aux nouvelles molécules reste indispensable.

Même si on peut aujourd’hui contrôler efficacement le VIH jusqu’à le rendre indétectable dans le sang, il n’est toujours pas possible de l’éradiquer. Celui-ci demeure, même avec un traitement efficace, dans des compartiments de notre organisme, dits « réservoirs du VIH ». En outre, le VIH se caractérise par sa capacité de mutations et donc, par son aptitude à faire émerger des souches résistantes aux molécules qu’on lui oppose. En conséquence, dès qu’un traitement perd en efficacité pour cause de rupture d’observance ou d’interactions, une souche résistante peut émerger et prendre le dessus sur le traitement en cours.

C’est ainsi qu’en 2007, environ 5 à 7 % des malades sont en situation d’impasse thérapeutique, c’est-à-dire ne disposent plus de combinaisons de médicaments suffisamment efficaces pour contrôler l’infection. En dépit des progrès considérables de ces dernières années, le maintien d’une efficacité sur le long terme, et le développement de molécules efficaces sur un virus résistant, restent donc des défis majeurs de la lutte contre le VIH.

Qu’est-ce que l’impasse thérapeutique ?

Trois situations peuvent mener des personnes atteintes d’une maladie grave évolutive à l’impasse thérapeutique :

  • lorsque, du fait de la progression de la maladie, les médicaments disponibles ne sont plus assez efficaces ;
  • lorsque les malades présentent une intolérance aux médicaments existants ;
  • lorsqu’aucun traitement n’est disponible (cas des maladies orphelines).

Pour les personnes confrontées à ces situations, l’espoir réside dans un accès rapide à des traitements en développement, dont les premiers résultats d’efficacité et de tolérance montrent un rapport favorable.

Face à l’impasse : l’accès précoce aux médicaments en développement

Renoncer à l’idée de « compassionnel »

L’accès à un médicament en développement pour des malades en situation d’urgence thérapeutique est souvent appelé « accès compassionnel ». Son objectif est de répondre aux besoins vitaux des malades, et non de servir la recherche.
Le terme « compassionnel » ne nous apparaît pourtant pas pertinent. Il véhicule en effet l’idée que la prise en charge des malades en impasse thérapeutique relève de la compassion : compassion des firmes pharmaceutiques qui consentiraient à mettre à disposition le médicament, et compassion des autorités qui consentiraient à le payer.
Pourtant, selon le code de la santé publique, le « droit à la protection de la santé » est un droit « fondamental », qui « doit être mis en oeuvre par tous moyens disponibles au bénéfice de toute personne » [1]. Du point de vue du TRT-5, l’accès précoce à des médicaments de rapport bénéfices/risques favorable, pour des personnes en situation critique, ne relève donc pas de la compassion mais du droit. Face à ces situations, un refus de mise à disposition des médicaments de la part des firmes apparaît contraire à l’éthique. Les autorités ont, elles, la responsabilité de favoriser cette mise à disposition.
En conséquence, nous préférons au terme d’« accès compassionnel » celui d’« accès précoce ».

En Europe

Le règlement européen 2004 sur le médicament reconnaît la validité d’un accès compassionnel pour les malades en impasse thérapeutique. Mais les modalités d’application de cet accès restent flous.
Concrètement, dans la plupart des pays d’Europe comme aux États-Unis, l’accès précoce aux médicaments en développement prend souvent la forme d’un Expanded Access Program (EAP ou programme d’accès étendu), c’est-à-dire d’un essai en ouvert mis en place par la firme. Ce mode d’accès possède malheureusement des inconvénients majeurs.

  • L’EAP est un essai clinique, avec la lourdeur inhérente à la mise en place d’une recherche. Le médicament n’est donc pas accessible partout sur le territoire, mais uniquement dans les centres participant à l’EAP. Dès lors, un malade habitant loin des centres participant peut se trouver défavorisé.
  • Tous les essais comportent des critères d’inclusion et de non inclusion qui, même s’ils sont larges, restent définis par l’industriel. Celui-ci a tout intérêt à prévoir une exploitation des résultats de l’EAP, et peut donc, potentiellement, faire le choix de critères d’inclusion allant dans le sens d’une mise en valeur du médicament, excluant de fait certaines catégories de malades ou certaines situations. Ces critères peuvent aussi exclure la possibilité de recevoir une autre molécule en développement. Or, pour les personnes en échec sévère, un des seuls moyens de bénéficier d’un traitement efficace sur le VIH peut passer par un accès simultané à plusieurs molécules en développement. Si l’EAP exclut cette possibilité, les personnes en impasse n’auront accès qu’à une seule molécule active sur le VIH (monothérapie fonctionnelle), et risquent donc de se retrouver à nouveau, à terme, en situation d’échec. Ces dernières années, le problème ne s’est plus posé dans l’infection par le VIH ; les industriels ont en effet bien compris l’importance d’éviter les situations de monothérapie fonctionnelle, lorsque cela est possible.
  • Enfin, l’ouverture d’un EAP ne dépend que du bon vouloir de l’industriel. Dans les faits, les EAP sont souvent ouverts tardivement, lorsque le laboratoire pharmaceutique a déposé sa demande d’AMM. 

Malgré ces limites, les EAP sont des voies d’accès au produit importantes pour les personnes en échec sévère. En outre, ils permettent de recueillir des données de tolérance élargies à des populations qui correspondent rarement à celles incluses dans les essais cliniques randomisés.

En France

Chaque État membre étant libre de garder ses spécificités réglementaires, certains pays ont mis en place des systèmes spécifiques. En France, grâce au système des autorisations temporaires d’utilisation (ATU), des milliers de patients bénéficient chaque année de médicaments avant leurs AMM.

Il existe deux sortes d’ATU :

-  L’ATU nominative permet un accès précoce à un nouveau médicament pour un patient donné, sur demande argumentée d’un médecin à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). Les demandes sont évaluées au cas par cas par l’Afssaps. Le médicament peut être fourni gratuitement par le laboratoire ou pris en charge par le budget de l’hôpital, sous l’enveloppe Migac [2]. Selon les textes, une ATU nominative peut être accordée pour les « médicaments dont le rapport efficacité/sécurité est présumé favorable au vu des données disponibles ». En pratique, dans l’infection par le VIH en 2007, les antirétroviraux font le plus souvent l’objet d’ATU nominatives lorsqu’une dose efficace et bien tolérée est définie, c’est-à-dire à la fin des essais de phase II ;

  • l’ATU de cohorte permet un accès au médicament pour un groupe de patients répondant à des critères établis par l’Afssaps. La mise en place d’une ATU de cohorte suppose un certain nombre de contraintes administratives : la rédaction d’un RCP (résumé des caractéristiques du produit), d’un protocole d’utilisation thérapeutique et d’un cahier de suivi du patient. Le laboratoire qui demande une ATU de cohorte doit également s’engager à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé. La mise en place d’une ATU de cohorte est donc plus tardive, et succède généralement à l’attribution d’ATU nominatives. Ces dernières années, pour les médicaments antirétroviraux, l’ATU de cohorte n’a été bien souvent ouverte qu’au moment de l’obtention d’un avis favorable à la mise sur le marché de l’Agence européenne du médicament (EMEA). Dans le cadre de l’ATU de cohorte, les médecins adressent leurs demandes directement à la firme, qui applique les critères. L’ouverture d’une ATU de cohorte pour un médicament implique son inscription sur la liste des produits agréés aux collectivités et sa prise en charge par l’Assurance maladie [3].

Avec les ATU, la France bénéficie d’un système permettant un accès précoce au médicament qui ne dépend pas, en théorie, du lieu où est suivi le patient, ni de la seule « compassion » de l’industriel. Ce dernier est en effet à plusieurs égards incité à demander et mettre en place une ATU de cohorte. En plus de permettre une commercialisation du médicament avant l’AMM, l’ATU de cohorte donne à l’industriel l’opportunité de « positionner » précocément son médicament auprès des prescripteurs, et de faciliter certaines démarches administratives ultérieures.

Mais le système des ATU présente également plusieurs inconvénients majeurs.

  • Dépendance persistante à la bonne volonté de l’industriel

Ce système ne permet pas de s’affranchir complètement de la bonne volonté de l’industriel. Dans le cas des ATU nominatives, l’industriel pourra marquer sa mauvaise volonté par la non communication à l’Afssaps des données d’efficacité/tolérance permettant à celle-ci d’examiner la sécurité d’un accès précoce. Dans le cas des ATU de cohorte, l’industriel doit s’engager à déposer une demande d’AMM pour l’indication concernée par l’ATU. Or, il peut arriver qu’un industriel ne souhaite pas développer son médicament dans l’infection par le VIH. C’est ainsi qu’en 2006, l’interleukine 2 – disponible en ATU de cohorte depuis plusieurs mois – a cessé de l’être, car Novartis n’a pas signifié à l’Afssaps sa volonté de poursuivre le développement du médicament dans l’infection par le VIH.

  • Lourdeur administrative

Il existe une relative lourdeur administrative pour les demandes d’ATU nominatives. Lors d’une enquête réalisée par le TRT-5 auprès des prescripteurs [4], ceux-ci ont fait état de contraintes administratives freinant l’accès aux ATU nominatives. Le délai de « réaction » de l’agence, le défaut de justification de certains refus, la difficulté d’accès aux informations sur les médicaments pouvant faire l’objet de demandes d’ATU nominatives ont également été pointés comme des limites du système.

  • Limite du mode de financement Migac

Les ATU nominatives étant financées par la Migac, l’accès effectif aux médicaments peut dépendre du volume de cette enveloppe. Cette considération est cruciale dans le cas des médicaments destinés aux maladies orphelines, dont les coûts atteignent parfois plusieurs milliers d’euros par mois et par patient.

  • Limite de l’interprétation

Enfin, le cadre d’application des ATU nominatives – « maladies menaçant le pronostic vital sans alternative thérapeutique » – peut laisser une marge d’interprétation. Peut-on considérer que le traitement par Fuzeon®, refusé par le patient en raison de sa mauvaise tolérance locale ou de sa lourdeur d’administration [5], est une « alternative thérapeutique » ? Ces dernières années, le TRT-5 a eu plusieurs échanges avec l’Afssaps concernant les attributions d’ATU nominatives.

ATU et accès précoce : les améliorations possibles

Récemment, l’Afssaps a acté deux éléments concernant les ATU qui constituent des avancées importantes pour la prise en charge des personnes atteintes par le VIH.
Ainsi, l’Afssaps a indiqué clairement que l’intolérance locale au Fuzeon® et/ou le refus du patient de prendre le médicament Fuzeon®, en raison de sa lourdeur, doivent être pris en compte pour l’attribution d’un médicament en ATU. Une personne peut donc accéder à un médicament en ATU, en faisant valoir son intolérance locale au Fuzeon® ou son refus d’être contrainte à deux difficiles injections par jour.
Par ailleurs, lorsque cela est possible, une personne doit pouvoir recevoir, de façon simultanée, plusieurs médicaments en ATU pour construire une combinaison efficace. En 2007, des patients ont ainsi reçu en même temps des ATU de raltégravir (inhibiteur de l’intégrase, MSD) et de TMC125 (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, Janssen-Tibotec).
Du point de vue du TRT-5, des améliorations du dispositif ATU sont encore possibles. Ces améliorations pourraient notamment concerner la possibilité d’évaluer de manière proactive la situation des personnes en situation d’échec thérapeutique sévère en France : combien sont-elles ? Peut-on anticiper les molécules qui pourraient éventuellement permettre de reconstruire des traitements efficaces ?
Par ailleurs, une amélioration de l’information sur les ATU et la procédure à suivre pour les médecins, des délais de réponse optimisés, des motifs de refus systématiquement signifiés au prescripteur pourraient également être souhaitables, si l’on se fie aux résultats de l’enquête TRT-5.
Il pourrait aussi être intéressant de disposer d’une carte des demandes et des attributions d’ATU, notamment pour les ATU nominatives. Nous émettons l’hypothèse que les centres à forte file active font, pour une même situation médicale, plus facilement des demandes que des centres plus petits.
À l’ère d’Internet, il pourrait également être pertinent d’envisager une modernisation des échanges entre l’Afssaps et les services VIH concernant les ATU nominatives, ces derniers étant essentiellement organisés par fax et courriers à ce jour.
Enfin, le financement sur la Migac peut être une solution tout à fait acceptable, si le montant de celle-ci est adapté et révisable en fonction de besoins réels et non anticipés.

Connaître les interactions, le rôle de la recherche publique

Les combinaisons de médicaments en accès précoce ne sont évidemment possibles que si les interactions entre les médicaments concernés ont été explorées en amont. Or, lorsque les médicaments sont développés par des laboratoires distincts, ceux-ci ne sont pas tenus de mettre en œuvre, en priorité, ces études d’interactions.

Les autorités sanitaires, l’Afssaps et l’EMEA, doivent inciter fermement les industriels développant des médicaments dans le VIH à réaliser des études d’interactions extrêmement précoces avec tous les médicaments nécessaires, et particulièrement avec les antirétroviraux commercialisés ou en développement.

Sur cet aspect, il faut souligner le rôle particulièrement pertinent que pourrait jouer la recherche publique représentée en France par l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS). L’ANRS pourrait avoir ce rôle d’explorer, de manière très précoce, la pharmacocinétique des combinaisons de médicaments en développement, pour anticiper leur utilisation chez des patients en situation d’impasse thérapeutique.

Au-delà des questions d’interactions médicamenteuses, l’ANRS devrait poursuivre et même accentuer les recherches sur des combinaisons innovantes, différentes de celles privilégiées par l’industriel dans son plan de développement, afin d’apporter des données objectives sur la meilleure façon d’utiliser de nouveaux traitements. De telles études pourraient concerner en particulier des personnes qui ne correspondent pas à celles représentées en majorité dans les essais cliniques des firmes.

Malheureusement, les firmes refusent le plus souvent de fournir précocément le médicament [6] aux agences de recherche publique ; probablement parce qu’elles souhaitent garder un contrôle total des données relatives à leur médicament. En réalité, ce sont les intérêts des personnes malades qui sont le plus compromis par ces comportements.

Les recommandations (guidelines) européennes destinées aux industriels développant des antirétroviraux insistent sur l’importance de privilégier un développement prioritaire chez les personnes en échec ; ces recommandations incitent aussi aux essais de combinaison avec d’autres molécules en développement. Malheureusement, ces recommandations n’ont pas valeur de contraintes, et elles impliquent donc de demeurer vigilants : les industriels doivent être encore davantage incités à intégrer dans le développement de leur médicament la situation des personnes en échec thérapeutique sévère. En particulier, il faut explorer au plus tôt les interactions avec les autres molécules en développement, dans l’optique d’une future association. Les agences de recherche publique peuvent mener ces recherches, mais aussi des études pour des personnes exclues des essais d’enregistrement des firmes.

En France, le cadre des ATU permet un accès précoce aux médicaments en développement. Ce dispositif, qui semble à plusieurs égards plus efficace que les EAP des industriels, et dans tous les cas utilement complémentaire, peut encore être amélioré, notamment par une meilleure information mise à disposition des cliniciens, et une constante adaptation à la réalité de l’échec thérapeutique sévère de l’infection par le VIH en France. 

Notes

[1Article L1110-1 du code de la santé publique : « Le droit fondamental à la protection de la santé doit être mis en oeuvre par tous moyens disponibles au bénéfice de toute personne. Les professionnels, les établissements et réseaux de santé, les organismes d’assurance maladie ou tous autres organismes participant à la prévention et aux soins, et les autorités sanitaires contribuent, avec les usagers, à développer la prévention, garantir l’égal accès de chaque personne aux soins nécessités par son état de santé et assurer la continuité des soins et la meilleure sécurité sanitaire possible. »

[2Migac : mission d’intérêt général et d’aide à la contractualisation.

[3Pour les patients ne correspondant pas aux critères de l’ATU de cohorte, il est possible de faire une demande d’ATU nominative.

[4Enquête du TRT-5, en ligne sur www.trt-5.org/article105.html

[5Ce traitement requiert deux injections sous-cutanées par jour, qui nécessitent des précautions importantes afin de réduire le risque de réactions locales.

[6Forme galénique destinée à l’administration et poudre-mère utile au suivi pharmacocinétique.