d4T ou stavudine (Zerit) : stop au surdosage sur ordonnance

L’Organisation Mondiale de la Santé propose de corriger les posologies actuellement recommandées de d4T ou stavudine (Zerit®, Triomune®). Médicament désormais classé comme une alternative "à défaut de mieux" par les recommandations nationales et internationales, la stavudine ne doit pas être prescrite à plus de 30 mg deux fois par jour.

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) vient de publier un addendum (ci-contre) à ses recommandations pour le traitement des adultes et adolescents atteints par le VIH. Cet addendum propose de corriger les posologies actuellement recommandées de d4T ou stavudine (Zerit® en France, Triomune® en association fixe avec la 3TC et la névirapine dans les pays en développement).
Selon plusieurs études rétrospectives, le dosage actuellement recommandé de stavudine (40 mg deux fois par jour pour les personnes de plus de 60 kg, 30 mg deux fois par jour pour les moins de 60 kg) doit être revu à la baisse : en effet, l’efficacité sur le VIH est préservée lorsque la stavudine est prescrite à un dosage inférieur (30 mg deux fois par jour quel que soit le poids) [1]. En revanche, à cette posologie abaissée, le risque d’effets indésirables est plus faible.

Si, en France, les experts peuvent écrire qu’ « il est toujours possible d’utiliser en première intention un IN (NDLR : IN pour inhibiteur nucléosidique ou -tidique) ayant un profil de tolérance plus favorable », et si – effectivement - la d4T est de moins en moins prescrite dans les pays riches en raison de ces effets indésirables pénibles, peu ou pas réversibles (toxicité mitochondriale à répercussions multiples, dont neuropathies périphériques et lipoatrophies), les malades des pays en développement n’ont en revanche que rarement ce choix : lorsque des traitements antirétroviraux sont disponibles au Sud, ils incluent souvent la d4T (Triomune®). Alors que ce médicament est de plus en plus marginalisé au Nord, il reste quasi incontournable au Sud. Or, au Sud comme au Nord, les effets indésirables de la stavudine ont à terme des conséquences sévères sur la vie des malades.
Il est donc crucial :

  • d’une part que tous les pays traduisent dans les faits la nouvelle recommandation de l’OMS ;
  • d’autre part que de nouveaux antirétroviraux, moins toxiques, soient mis à disposition en quantité suffisante dans les pays pauvres du Monde.

Cette recommandation de changement de posologie arrive tard (la d4T est commercialisée depuis 1996), en raison du laxisme du laboratoire Bristol Myers Squibb. En effet, bien que disposant d’éléments démontrant la toxicité de ce produit depuis longtemps déjà, BMS a minimisé les effets toxiques de la d4T, et n’a pas cherché à optimiser une posologie mieux tolérée par les personnes malades. Faire évoluer favorablement le rapport bénéfices/risques dans la vie d’un médicament est pourtant le socle de la confiance qui doit s’établir entre l’industrie pharmaceutique d’une part, et la communauté des malades d’autre part.

Le TRT-5 demande aux autorités sanitaires de France et d’Europe de prendre acte des décisions de l’OMS et d’amender en conséquences les recommandations de posologie du Zerit®.

2500 à 3000 personnes sont encore traitées par Zerit® en France, en dépit d’une toxicité qui laisse chez certains patients des séquelles majeures. Ces séquelles obligent aujourd’hui les malades à recourir à des techniques de réparation des joues creuses et/ou des fesses creuses. Les autorités, qui n’ont imposé aucune obligation à BMS même lorsque les effets indésirables de la d4T ont été reconnus, ignorent aujourd’hui la prise en charge des solutions de réparation d’un amaigrissement extrême des fessiers.


La place de la d4T dans les recommandations officielles

« Stavudine (d4T) is recognized as a life-saving drug that has played a crucial role in ART rollout, especially because of its availability in fixed-dose combinations (see Annex 10), the low cost of these FDCs and the clinical efficacy of the regimens recommended. d4T has also been preferred over AZT because of the requirement for limited or no laboratory monitoring. However, d4T has been consistently the NRTI most associated with lactic acidosis, lipoatrophy and peripheral neuropathy. The latter toxicities are cumulative and often irreversible, and have the potential to affect adherence in the long term. The stigmatization associated with lipoatrophy can result in withdrawal from or refusal to enrol in ART programmes. Programmes that are dependent on d4T-based regimens may need to follow through with their current strategies so that needed treatment for individuals is not delayed. Because of the current wide availability in FDCs and considerably lower prices, d4T-containg regimens may still remain the most accessible option for people in urgent need of treatment in resource-limited settings in the short to medium term. At the same time, WHO notes that it is important to begin planning to move away from d4T-containing regimens so as to avoid or minimize the predictable toxicities associated with this drug. This recommendation is in agreement with other treatment guidelines, e.g. those published by the United States Department of Health and Human Services (DHHS) and the British HIV Association (BHIVA).
In the transition to safer first-line ARV choices, enhanced and closer monitoring for short-term and long-term d4T toxicities is recommended. This includes the training of health care workers and adequately informing patients of the signs and symptoms of lactic acidosis, lipoatrophy and peripheral neuropathy. Early recognition of d4T side-effects and switching to an alternative NRTI (such as AZT, TDF or ABC) may reduce the severity of these drug toxicities. d4T may be used as a substitute for AZT if intolerance occurs and TDF and ABC are unavailable. »


Classement dans les « Associations à ne pas utiliser »

« La stavudine est l’INTI qui expose au risque de toxicité mitochondriale le plus élevé (lipoatrophie, neuropathie…). Il est toujours possible d’utiliser en première intention un IN ayant un profil de tolérance plus favorable ».


Classement en : « Acceptable Alternative Dual-NRTI Option but Inferior to Preferred or Alternative Components »

« Despite durable virologic efficacy in some studies, long-term use of stavudine has been associated with irreversible and sometimes serious toxicities, such as peripheral neuropathy, lipoatrophy, and serious and life-threatening lactic acidosis with hepatic steatosis with or without pancreatitis, and rapidly progressive neuromuscular weakness. Because there are a number of less toxic NRTI options at this time, the Panel recommends a dual-NRTI component consisting of stavudine + lamivudine (or emtricitabine) only when the preferred or alternative dual-NRTI options listed above cannot be used. »


Classement en : « Other 2NRTI combinations »

« Stavudine (d4T)/3TC is a well-studied nucleoside combination with equal antiviral effectiveness to TDF/3TC and ABC/3TC but with significantly greater mitochondrial toxicity, including peripheral neuropathy and lipoatrophy. Because of this, d4T is not recommended for initial therapy. »


Classement en : « INITIAL COMBINATION REGIMEN FOR ANTIRETROVIRAL-NAÏVE PATIENT : d4T not recommended »


Classement en : « Alternative regimens »

« The combination d4T + 3TC has proven its efficacy in several clinical trials, but it is only considered as an alternative regimen today due to its greater toxicity. The combination d4T + ddI is not recommended due to its potential greater long-term toxicity and it is contraindicated (as long as there are alternatives) in pregnant women due to the risk of severe, even fatal, lactic acidosis »

Notes

[1Selon certains auteurs, la dose de 20 mg BID serait à préférer pour les personnes de moins de 60 kg.


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