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Chapitre 15 : Immunothérapie de l’infection par le VIH

 Immunothérapie non spécifique
 Immunothérapie spécifique de l’infection par le VIH
 Points forts
 Bibliographie
 ANNEXE : Recommandations pour la prescription d’IL-2

L’objectif des stratégies d’immunothérapie de l’infection par le VIH, comme l’utilisation de cytokines, de vaccins thérapeutiques ou d’immunomodulateurs, est d’intervenir sur la régulation de l’homéostasie lymphocytaire et/ou d’améliorer le contrôle de la réplication virale en association, ou après arrêt, des traitements antiviraux.

Au cours des deux dernières années, plusieurs essais de phase II d’utilisation de l’interleukine-2 ont été conduit, les recrutements des essais internationaux de phase III (ANRS 101 ESPRIT ; ANRS 122 SILCAAT) ont été achevés. En France, l’utilisation de l’IL-2 dans le cadre de l’ATU s’est amplifiée. Des données importantes sur les mécanismes d’action de l’IL-2 ont été obtenues.

A côté de l’IL-2, les premiers essais de phase I d’évaluation de la tolérance de l’IL-7 ont débuté en France et aux USA. Les résultats d’essais d’immunisation thérapeutique chez des patients traités par antirétroviraux précocement ou à la phase chronique de l’infection ont été rapportés. Les résultats encourageants obtenus, qui restent à confirmer, permettent d’identifier les stratégies vaccinales prometteuses et les patients qui pourraient en bénéficier lors des futurs essais.

Les résultats des essais d’interféron alpha associé à des interruptions thérapeutiques programmées (Essais INTERPRIM et INTERVAC) sont en cours d’analyse.

IMMUNOTHERAPIE NON SPECIFIQUE

Interleukine 2

Les données disponibles

Plusieurs essais de phase II ont démontré la capacité de l’IL-2 à augmenter les lymphocytes T CD4 à des taux plus élevés que ceux obtenus par les antiviraux (1, 2). La meilleure efficacité est obtenue avec des cures répétées (espacées de 6-8 semaines), de 5 jours, avec des doses de 4.5 ou 7.5 MUI administrées deux fois par jour par voie sous-cutanée (SC). La récente méta-analyse de plusieurs essais confirme l’effet dose dépendant de l’IL-2 administrée (3). L’augmentation moyenne des lymphocytes T CD4 est d’environ 70, 340 et 600 cellules après 3 cycles d’IL-2 aux doses de 1.5, 4.5 et 7.5 MUI (3).
L’effet de l’IL-2 a été démontré chez des patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 supérieur à 200/mm3 (4) mais également chez des patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 abaissé avec une charge virale contrôlée (5) ou non (6).
Chez les patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 abaissé (<200/mm3), le gain de lymphocytes T CD4+ est d’autant plus important que le nombre de cures administrées est élevé (5).

En 2006, environ 1300 patients ont bénéficié de l’IL-2 dans le cadre de l’ATU, 85 % d’entre eux ont déjà reçu au moins une cure d’IL-2. 20 % des patients ont interrompu les cures d’IL-2, principalement en raison des effets indésirables.
Les cures sont administrées à la posologie de 4.5 millions d’unités, deux fois par jour, par voie sous-cutanée, toutes les 6 semaines pour les 4 premières cures puis toutes les 8 semaines pour les suivantes.
Les paramètres associés à la réponse des lymphocytes T CD4 sont le taux de lymphocytes T CD4 à l’entrée et le nombre de cures administrées (au moins 6 cures).
La faible efficacité immunologique de l’IL-2 chez les patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 très bas (< 50/mm3), justifie, lorsque la situation clinique le permet, de débuter l’IL-2 avant qu’un déficit immunitaire sévère s’installe.

Les effets indésirables sont dépendants de la dose d’IL-2. Ils sont quasi constants, surviennent dans les 2-3 derniers jours de la cure et disparaissent 24 heures après. Ils sont prévisibles et contrôlables par des traitements adaptés (voir annexe).
L’information du patient avant le début des cures, le respect strict des mesures de prévention des effets indésirables, sont les garants de tolérance et de réponse à l’IL-2. Plusieurs essais confirment l’absence d’augmentation de la charge virale VIH plasmatique ou du taux d’ADN viral chez les patients traités par IL-2 et antirétroviraux (4).

Enfin, L’augmentation du nombre de lymphocytes T CD4 induite par l’IL-2 peut se maintenir à long terme avec un faible nombre de cures d’entretien (7, 8).

Mode d’action et rationnel des études en cours

Les données les plus récentes montrent que l’IL-2 induit une augmentation des lymphocytes T CD4 naïfs et mémoires spécifiques des antigènes de rappel (9). Par ailleurs l’IL-2 diminue l’activation du système immunitaire et la mise en cycle des cellules T CD4 induite par le VIH (9). Ceci contribue vraisemblablement à réduire la destruction T CD4. L’augmentation de la survie des T CD4 induits par l’IL-2 (5-10 fois par rapport à celle des T CD4 des patients traités par antirétroviraux seuls) a été démontrée in vivo (10). Ces données constituent le rationnel des essais en cours.

En effet, l’efficacité potentielle de l’IL-2 à maintenir/restaurer le taux des lymphocytes T CD4 est évaluée dans des essais de stratégies chez les patients aux différentes étapes de leur prise en charge :
 patients naïfs de traitement antirétroviral (essai ANRS 119 Interstart) ;
 à la phase chronique de l’infection avant arrêt des antirétroviraux (Essai ANRS 118 Iliade) ;
 ou en situation d’échec immunologique et/ou virologique (Essai ANRS 123 Etoile).

En juin 2006, les inclusions des patients dans ces essais seront terminées. En dehors de ces essais, l’interleukine-2 est indiquée dans le cadre d’une ATU chez les patients en échec immunologique (T CD4 < 200/mm3) avec charge virale < 5000 copies/ml.

A long terme

Le recul de l’utilisation de cette cytokine dans l’infection par le VIH est de plus de 10 ans en France et 20 ans aux Etats-Unis. L’absence de données épidémiologiques sur la tolérance clinique à long terme de l’IL-2 a conduit à la mise en place d’une cohorte (Cohorte ANRS C014 « Cohorte IL-2 ») afin de colliger des données rétrospectives et prospectives sur la tolérance de l’IL-2 administrée dans le cadre des essais de l’ANRS ou de l’ATU.

Très récemment, la survenue de lymphomes a été observée dans les essais ANRS Interstart et Etoile, mais pas exclusivement chez des patients recevant de l’IL-2. Ces lymphomes sont survenus chez des patients ne recevant pas de traitement antirétroviral ou à un stade avancé de l’infection en échec immuno-virologique. Les premières données de la « Cohorte IL-2 » CO14, rapportées en 2006 (11), concernant 745 patients ayant reçu au moins une cure d’IL-2 dans les essais de l’ANRS ou l’ATU et suivis en médiane 35 mois, n’ont pas montré de risque plus élevé de lymphome non Hodgkinien chez ces patients mais plutôt une incidence plus faible comparé à une population de 67.896 témoins.

La relation entre l’efficacité biologique de l’IL-2 et un bénéfice clinique en terme de prévention des événements classant SIDA n’a pas été démontrée à ce jour.

Cette question est posée au sein de deux essais internationaux de phase III : Essai NIH/ANRS122 SILCAAT (patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 300/mm3 et une charge virale < 10 000 copies/ml) et ANRS 101 ESPRIT (patients ayant un taux de lymphocytes T CD4 > 300/mm3).

Recommandations sur l’utilisation de l’IL-2 et la prévention des effets indésirables

Ces recommandations figurent en annexe.

Interleukine-7

L’Il-7 est une cytokine sécrétée par les cellules stromales de la moelle osseuse et de l’épithélium thymique. Elle joue un rôle fondamental dans la régulation de l’homéostasie lymphocytaire T périphérique (prolifération/survie) mais également sur la production thymique (12). Plusieurs études ont montré une corrélation inverse entre les taux sériques d’IL-7 et le nombre de T CD4 chez les patients infectés par le VIH suggérant un contrôle rétroactif de stimulation de la production de cette cytokine (13).

Les modèles pré-cliniques montrent l’efficacité de cette cytokine en terme d’augmentation T CD4 et CD8 sans augmentation de la réplication virale. Les résultats des essais de phase I chez les patients ayant un cancer seront disponibles à la fin 2006. Deux essais de phase I (France, USA) ont débuté chez les patients infectés par le VIH pour évaluer la tolérance clinique et biologique de doses croissantes d’IL-7.

Interféron alpha « pégylé »

Le rationnel de l’utilisation de l’Interféron alpha est de stimuler des réponses lymphocytaires spécifiques du virus, d’exercer un effet antiviral et/ou de restaurer des réponses de l’immunité innée vis-à-vis du virus.
L’interféron alpha pégylé a été évalué dans un seul essai pilote chez des patients traités par une association d’antiviraux immédiatement au décours de la primo-infection (14). L’analyse des résultats des essais d’interféron alpha pégylé associé à un traitement antirétroviral et à des interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (ANRS 112 INTERPRIM) ou dans la phase chronique de l’infection (ANRS 105 INTERVAC) est en cours.

IMMUNOTHERAPIE SPECIFIQUE DE L’INFECTION PAR LE VIH

Un certain nombre d’observations cliniques (baisse de la charge virale après la primo-infection contemporaine de l’apparition des réponses immunitaires spécifiques T CD4 et CD8, patients spontanément asymptomatiques à long terme, sujets exposés non infectés) ou expérimentales (retard de survenue de la maladie après immunisation par vaccins anti-VIH ou au contraire accélération de l’évolution de l’infection après déplétion des cellules T cytotoxiques dans les modèles macaques) suggèrent que le système immunitaire est capable de contrôler efficacement pendant des années la réplication virale. Même si les effecteurs immunitaires de ce contrôle ne sont pas complètement identifiés, le rôle de la réponse immunitaire cellulaire anti-VIH semble fondamental.

L’objectif de l’immunisation thérapeutique est d’induire, d’élargir et d’amplifier une réponse immunitaire spécifique anti-VIH, dans le but d’obtenir un meilleur contrôle de la réplication virale résiduelle, de limiter l’évolution du déficit immunitaire, et de permettre à terme l’arrêt et/ou l’allégement thérapeutique. Cette approche présente l’avantage, par rapport aux interruptions séquentielles à visée d’auto-vaccination par le virus du patient, d’éviter l’exposition au rebond virologique.

Au cours des 2 dernières années, les résultats de plusieurs essais de phase II d’immunisation thérapeutique ont été rapportés (15). Différents immunogènes ont été évalués dans des schémas restant à optimiser. Il s’agit de peptides représentant des séquences du VIH capables d’induire des réponses spécifiques polyépitopiques T CD4 et CD8 chez les volontaires non infectés comme les lipopeptides du VIH (évalués dans les essais ANRS 093 et 095) (16,17), de vecteurs viraux (Fowlpox dans l’essai Avipox, CanaryPox ALVAC-VIH dans les essais ANRS et Quest (16-20)) recombinants pour des gènes du VIH, de vaccins ADN ou de virus inactivés (Remune dans l’essai Quest).

Les résultats de ces essais ne sont pas univoques mais apportent des informations importantes pour le développement de cette approche (15).
En effet, l’analyse des différences observées au cours de ces essais permet d’améliorer les stratégies d’immunisation thérapeutique et également de définir les patients qui pourraient bénéficier au mieux de ces stratégies. Globalement, les résultats de ces essais montrent que différents vaccins seuls ou associés à des cytokines sont capables d’induire des réponses immunitaires spécifiques. Cependant, ces réponses immunitaires ne sont pas associées à un meilleur contrôle de la réplication virale après arrêt thérapeutique chez les patients traités précocement lors de la primo-infection et ayant reçu une immunisation thérapeutique (essais ANRS 093, Quest, Avipox) (16,19,20).

Les résultats obtenus chez les patients à la phase chronique de l’infection sont plus encourageants et montrent qu’il est possible d’induire des réponses T CD4 et CD8 spécifiques chez ces patients (17,18,21). L’essai randomisé ANRS 093 a permis de montrer que l’efficacité immunologique de l’immunisation thérapeutique était corrélée à un meilleur contrôle virologique après arrêt des antiviraux (17, 21). Cliniquement, la stratégie vaccinale a permis de doubler le temps d’épargne des antiviraux (6 mois d’épargne sur 15 mois d’arrêt).

Les futurs essais prévus fin 2006 et 2007 auront pour but de confirmer ces résultats en testant différents candidats vaccins.

Points forts

 Les objectifs de l’immunothérapie de l’infection par le VIH sont double :

 le suivi, dans la cohorte prospective ANRS CO14, des patients ayant reçu de l’IL-2 dans le cadre de l’ATU et des essais thérapeutiques, afin d’évaluer la tolérance à moyen et long terme (A).

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Références

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ANNEXE : Recommandations pour la prescription d’IL-2

Prescription systématique dès le premier jour de la cure

1. Traitement antipyrétique toutes les 4 à 6 heures en alternant paracétamol (1 g/prise) et aspirine (1 g/prise). La prescription d’AINS est possible, mais elle impose la surveillance de la fonction rénale en raison du risque de néphrotoxicité en association avec l’IL-2. L’utilisation de faibles doses de corticostéroïdes ne semble pas efficace sur la prévention des effets indésirables et limite l’effet de l’IL-2 sur l’augmentation des T CD4.

1. Prévention des gastrites par inhibiteurs de la pompe à protons. L’utilisation classique de l’omeprazole sera discutée, ou remplacée, en fonction du traitement antiviral en raison du risque d’interactions médicamenteuses notamment avec la prise d’atazanavir.

1. Prévention des mucites par des bains de bouche pluriquotidiens avec sérum bicarbonaté et antifongiques.

1. Prévention des manifestations allergiques par anti-histaminiques. Dans certains cas, les manifestations qui surviennent dès la première injection d’IL-2 peuvent être atténuées en débutant la prise d’anti-histaminiques quelques jours avant le début de la cure.

1. Boissons chaudes et légèrement salées

1. Prévention des effets indésirables locaux (douleur, nodules) liés à l’injection de l’IL-2 par une rotation des points de piqûre et la recommandation d’administrer l’IL-2 conservée à température ambiante 15 min avant l’injection

Si besoin :

1. Anti-émétiques et anti-diarrhéiques

1. Hydroxyzine le soir au coucher en cas de manifestations cutanées diffuses prurigineuses

Adaptation des doses :

En cas d’effets indésirables importants (fièvre prolongée > 39°C, diarrhée, réactions allergiques cutanés, …), il est recommandé de réduire la dose d’IL-2 de 1,5 MUI/injection, ou de supprimer une injection, plutôt que d’interrompre la cure avant le 5ème jour. A la cure suivante, la posologie initiale peut être reprise ou définitivement réduite en fonction de la tolérance globale de la cure, de l’intensité et du type d’effet indésirable.